Perintis Ilmiah Asia: Ashok Venkitaraman

AsianScientist (8 Oktober 2021) – Delapan tahun lalu, aktris Angelina Jolie mengguncang dunia dengan mengumumkan secara terbuka keputusannya untuk menjalani mastektomi ganda. Dalam artikel yang dibaca secara luas, Jolie menjelaskan bagaimana dia membawa gen ‘salah’ yang meningkatkan risikonya terkena kanker payudara dan ovarium, yang mendorongnya untuk menjalani operasi. Nama gennya? BRCA1.

Gen seperti BRCA1 dan BRCA2 biasanya bertanggung jawab untuk memperbaiki kerusakan DNA dan menekan perkembangan tumor. Tetapi bahkan gen BRCA terkadang bisa rusak, dengan mutasinya yang mengarah pada risiko kanker payudara, ovarium, prostat, dan pankreas yang lebih tinggi.

Untungnya, memahami kecenderungan genetik kita terhadap penyakit dapat sangat meningkatkan peluang kita untuk mendiagnosis dan mengobati penyakit tersebut. Melalui upaya para peneliti seperti Profesor Ashok Venkitaraman, kami mengetahui gen dan varian mana yang harus diwaspadai dan bagaimana mengatasi efeknya.

Pada tahun 1998, Venkitaraman dan timnya dari Universitas Cambridge menemukan bahwa sel-sel dengan salinan BRCA2 yang cacat mengalami penataan ulang DNA yang besar ketika mereka membelah dalam kultur, yang memicu ketidakstabilan genom.

Penemuan mereka mengarah pada pemahaman kita tentang mengapa orang dengan mutasi BRCA2 memiliki risiko tinggi terkena kanker, mendorong munculnya kit diagnostik yang mendeteksi mutasi ini untuk menunjukkan risiko kanker payudara, dan kemudian, terapi baru yang efektif.

Hari ini, Venkitaraman memegang beberapa jabatan, termasuk Direktur Cancer Science Institute of Singapore serta Direktur Program di Laboratorium Teknologi Intervensi Penyakit di Agency for Science, Technology and Research (A*STAR). Dalam wawancara ini dengan AMajalah Ilmuwan sian, ia membagikan penelitian terbarunya dan visinya untuk masa depan penelitian kanker di Singapura dan sekitarnya.

  • Sebagai salah satu yang pertama menemukan peran BRCA2 sebagai pelindung genom, bagaimana Anda pertama kali tertarik mempelajari dampak ketidakstabilan genom pada perkembangan kanker?
  • Saya tidak pernah berniat menjadi peneliti kanker. Dalam penelitian pascadoktoral saya, saya mendefinisikan komponen molekul reseptor antigen pada limfosit B yang mensekresi antibodi. Ketika saya memulai lab saya sendiri, saya beralih untuk memahami bagaimana penataan ulang DNA terprogram dalam gen imunoglobulin dapat menghasilkan keragaman reseptor antigen dalam sistem kekebalan.

    Lintasan pekerjaan saya berubah secara radikal ketika laboratorium saya pertama kali menemukan bahwa gen kanker payudara BRCA2 sangat penting untuk stabilitas genom. Selama bertahun-tahun, temuan kami telah membantu tidak hanya menentukan bagaimana menonaktifkan gen tersebut dapat menyebabkan kanker manusia, tetapi juga menyarankan jalan untuk terapi yang ditargetkan.

  • Bisakah Anda berbagi dengan kami wawasan baru tentang BRCA2 dari laboratorium Anda? Bagaimana wawasan ini memajukan pemahaman kita tentang kanker?
  • Laboratorium saya baru-baru ini menemukan bahwa BRCA2 mengatur mesin transkripsi dan bahwa inaktivasi peran ini menyebabkan perubahan dalam struktur kromatin dan ekspresi gen.

    Kami juga telah mengidentifikasi perubahan dalam lokalisasi dan fungsi enzim yang mengatur metabolisme RNA, seperti nuklease dan helikase, dalam sel yang kekurangan BRCA2. Kami belum tahu apakah peran baru yang muncul ini relevan dengan penekanan tumor atau perkembangan kanker pada pembawa mutasi BRCA2.

    Tetapi mereka menyoroti perhubungan baru yang menarik — antara metabolisme RNA, stabilitas genom, dan struktur kromatin — yang di masa depan dapat membuka cara baru untuk mendeteksi, mengobati, atau bahkan mencegah kanker.

  • Sebagai pendiri dan kepala penasihat ilmiah PhorMost, apa tantangan dan peluang menerjemahkan penelitian dari bangku ke samping tempat tidur?
  • Pemahaman kita tentang mekanisme yang mendasari penyakit manusia telah meledak selama satu atau dua dekade terakhir, tetapi kemampuan kita untuk menerjemahkan pengetahuan ini ke obat-obatan generasi berikutnya belum sejalan. Tantangan utama tetap ada ketika datang untuk mengidentifikasi target terapi baru, membius target yang sebelumnya tidak digunakan, dan memahami pasien mana yang paling diuntungkan dari obat baru.

    Lab saya telah membuat terobosan ke dalam setiap tantangan ini. Untuk memberikan satu contoh, kami merancang pendekatan yang disebut ‘Interferensi protein’ atau ‘Protein-i’ yang memanfaatkan keragaman evolusi bentuk protein di layar fenotipik untuk memindai jalur penyakit dengan cepat dan efisien untuk target terapi baru.

    Teknologi ini dikembangkan dari lab akademis saya ke PhoreMost dan sekarang digunakan dalam kemitraan dengan banyak perusahaan farmasi terkemuka seperti Novartis, Boehringer-Ingelheim dan Otsuka untuk mengembangkan obat generasi berikutnya.

    Banyak modalitas baru muncul dengan cepat, termasuk kegembiraan baru-baru ini atas vaksin atau terapi RNA, tetapi banyak tantangan mendasar yang harus diatasi sebelum janji pendekatan baru ini dapat disampaikan. Saya cukup yakin bahwa akan ada banyak hal yang harus dilakukan di tahun-tahun mendatang!

  • Apa visi Anda untuk Cancer Science Institute of Singapore (CSI) dalam beberapa tahun ke depan?
  • Misi kami sederhana—kami bertujuan untuk lebih memahami penyebab kanker manusia di seluruh Asia, dan dengan demikian meningkatkan deteksi, pengobatan, dan pencegahannya. Kami ditempatkan lebih baik dari sebelumnya untuk membuat kemajuan substansial.

    Dengan revolusi baru-baru ini dalam pemahaman kita tentang biologi dasar sel kanker, kita siap untuk periode transformasional dalam pemahaman mendasar, translasi dan klinis — berpotensi menandai apa yang saya sebut ‘akhir dari awal’ untuk penelitian kanker.

    Rekan-rekan saya dan saya bertekad untuk melihat dengan seksama di luar upaya kami saat ini untuk menangkap peluang penting yang muncul di ujung tombak penelitian kanker global. Realisasi ini telah memperlengkapi kami untuk memulai program konsolidasi dan pembaruan strategis, yang akan menciptakan peluang penelitian baru yang menangkap sinergi kuat di lanskap Singapura dan global.

    Langkah kunci dalam program ini adalah untuk memperluas fakultas kami saat ini untuk melengkapi kekuatan yang ada dan benih arah penelitian strategis baru. Ambisi kami adalah menjadi pemimpin internasional di bidang penelitian kanker yang khas yang mengatasi tantangan besar di Asia dan di seluruh dunia.

  • Anda baru saja bergabung dengan A*STAR sebagai Direktur Program untuk Laboratorium Teknologi Intervensi Penyakit. Bisakah Anda memberi tahu kami lebih banyak tentang proyek penelitian yang Anda ikuti?
  • Saya mendapat hak istimewa untuk mengambil alih dari Profesor Sir David Lane pada April 2021 untuk memimpin apa yang sebelumnya disebut p53Lab. Di Laboratorium Teknologi Intervensi Penyakit (DITL), kami akan mengintegrasikan pekerjaan lab saya pada teknologi baru untuk penemuan target terapeutik dan pengembangan timah yang dipandu struktur, dengan pekerjaan David dan rekan-rekannya pada terapi peptida.

    DITL akan bertujuan untuk membantu menerjemahkan penelitian penemuan menuju aplikasi terapeutik atau diagnostik dengan merancang pendekatan baru untuk mengidentifikasi dan memvalidasi target baru, mengkarakterisasi secara struktural dan memungkinkannya secara biologis, dan untuk menilai ‘ligandabilitas’ mereka dengan peptida, makrosiklus atau molekul kecil.

    Kami juga berpikir keras tentang bagaimana kami dapat menggunakan keahlian kolektif kami untuk memberikan kontribusi yang berarti di bidang yang sedang berkembang seperti terapi asam nukleat. Tujuan kami adalah untuk tetap menjadi yang terdepan dalam relevansi dalam mengembangkan intervensi inovatif untuk penyakit manusia.

  • Saran apa yang ingin Anda bagikan untuk calon peneliti kanker di Asia?
  • Secara ilmiah, saya sangat bersemangat untuk memahami cara kerja sesuatu, daripada sekadar mendeskripsikannya. Jadi, saran pertama yang akan saya berikan kepada calon peneliti kanker adalah menemukan pertanyaan penting untuk dikerjakan yang berpotensi memberikan wawasan mendalam tentang mekanisme yang mendasari penyakit.

    Kedua, merangkul risiko terukur, daripada menghindari risiko sama sekali. Ini lebih mudah dikatakan daripada dilakukan. Tetapi kenyataannya adalah bahwa terobosan ilmiah besar sering muncul dari pengambilan risiko yang terukur.

    Terakhir, jangan abaikan pentingnya menerjemahkan apa yang Anda temukan menjadi dampak sosial. Saya dilatih sebagai dokter dan selama bekerja sebagai ilmuwan, menyadari bahwa peluang untuk menerjemahkan penelitian ke aplikasi klinis dapat membuka pengalaman, pembelajaran, dan kolaborasi baru yang menyegarkan dan bermanfaat.

    Ini adalah waktu yang sangat menyenangkan untuk menjadi peneliti kanker yang bercita-cita tinggi di Asia. Saya berharap saya bisa memutar waktu kembali!

    Artikel ini berasal dari serial bulanan berjudul Asia’s Scientific Trailblazers. Klik di sini untuk membaca artikel lain dalam seri ini.

    ———

    Hak Cipta: Majalah Asian Scientist; Foto: Ashok Venkitaraman.
    Penafian: Artikel ini tidak mencerminkan pandangan AsianScientist atau stafnya.